一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(8:1)的制備方法，屬于醫(yī)藥技術 領域。
【背景技術】
[0002] 他唑巴坦鈉是日本大鵬制藥公司開發(fā)的新型青霉烷砜類β-內酰胺酶抑制劑，是目 前臨床應用效果最好的內酰胺酶抑制劑之一，具有穩(wěn)定性高，活性低，毒性低，抑酶活性 強等特點。哌拉西林鈉是第二代半合成內酰胺類抗生素的優(yōu)良品種，具有抗菌譜廣，抗菌 作用強，毒副作用輕、且對嚴重革蘭氏陰性桿菌感染伴有腎功能損害者尤為適用等特點，已 在臨床廣泛使用。合用強力的內酰胺酶抑制劑他唑巴坦鈉和廣譜的半合成青霉素哌拉西 林鈉是解決耐藥菌的較理想選擇。注射用哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉復方制劑中，哌拉西林 與他唑巴坦的配比有8:1和4:1兩種。配比為8:1的復方制劑最初由日本大鵬公司（Taiho)研 究，美國Lederle公司最先獲得8:1許可證，于1992年首先在法國上市，1993年后相繼在英 國、西班牙、德國和美國等國家上市，用于成人及12歲以上兒童產(chǎn)酶菌所致感染的治療。
[0003] 現(xiàn)有生產(chǎn)注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干制劑普遍采用哌拉西林酸、他唑巴坦 酸和碳酸氫鈉作為反應原輔料進行生產(chǎn)，具體工藝如下:將哌拉西林酸和他唑巴坦鈉加入 配料罐內，滴加碳酸氫鈉堿液;反應過程中或反應完成后開啟真空抽除二氧化碳氣體，然后 每半小時進行料液澄清度和pH的檢查，并根據(jù)情況調節(jié)pH在5.0-7.0之間且料液澄清。料液 經(jīng)過濾器過濾后，再通過灌裝栗灌入西林瓶，進一步凍干制備成哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(8: 1)凍干粉。上述方法制備的凍干制劑在貯存24個月后，哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的含量明 顯降低，pH明顯降低，其產(chǎn)品的穩(wěn)定性有待進一步改善。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術的固有流程，提供了一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦 鈉的制備方法。該方法首先在反應罐內投入檸檬酸和碳酸氫鈉，調節(jié)好pH后，再加入哌拉西 林酸、他唑巴坦酸，同時滴加相應成鹽使用的碳酸氫鈉，投料結束后抽真空反應。該方法提 高了產(chǎn)物的貯存穩(wěn)定性。
[0005] 本發(fā)明的技術方案是:一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的制備方法，其特征是，
[0006] (1)將配料罐內加入水(作為底水），降溫至5~10°C，加入檸檬酸，攪拌均勻后緩慢 加入碳酸氫鈉(控制加堿時間2 20分鐘），待反應完成后（加完碳酸氫鈉后2 10分鐘）讀取 pH，然后調整pH 6.3-6.6之間（如pH低于6.3，則加入碳酸氫鈉進行調節(jié);如果pH值高于6.6， 則加入檸檬酸進行調節(jié)）；
[0007] (2)控溫5~10°C，將哌拉西林酸加入步驟（1)的配料罐內，然后滴加濃度為12-16%的碳酸氫鈉溶液(用于哌拉西林酸成鹽），控制滴加過程中pH< 7.0;
[0008] (3)滴加完畢后，控溫5~10 °C繼續(xù)加入他唑巴坦酸，然后滴加濃度為12-16 %的碳 酸氫鈉溶液(用于他唑巴坦酸成鹽），控制滴加過程中pH < 7.0;
[0009] (4)滴加完畢后，控溫5~10°C開啟真空抽除二氧化碳氣體，控制真空的壓力<_ 0.085Mpa(-0.085Mpa~-0.1 OMpa);配料罐內的料液平穩(wěn)后（投料后2 1小時）讀取pH，并調 整pH為6.0-6.5之間（如果pH低于6.0加入碳酸氫鈉溶液調節(jié)，使其充分反應30分鐘，再讀取 pH值，如果pH值仍低于6.0，則再次加入碳酸氫鈉溶液，使其反應，循環(huán)此過程直到pH符合要 求)；
[0010] (5)除菌過濾，凍干得到注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(8:1)原粉。
[0011] 所述產(chǎn)物中哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的質量比8:1。其中哌拉西林酸用量(Kg):W X 8/9 + (1 -水分）+ (哌拉西林含量-A% ); A:根據(jù)工藝標準調整系數(shù)。他唑巴坦酸用量 (Kg): WX 1/9 + (1 -水分）+含量X 1.025，其中W為產(chǎn)物中哌拉西林鈉他唑巴坦鈉質量(折 純)。
[0012] 所述檸檬酸與他唑巴坦酸的質量比為0.28-0.30:1。
[0013]本發(fā)明步驟(4)的最終料液濃度為35-40%，步驟（1)的底水(注射用水）（L)=總體 積一出粉體積一碳酸氫鈉溶液體積?？傮w積(L):實際投料量+配制濃度％。
[0014]優(yōu)選的，所述步驟(1)檸檬酸與碳酸氫鈉的質量比為4.28:5.14。
[0015]優(yōu)選的，所述步驟(2)哌拉西林酸與碳酸氫鈉的摩爾比為1:1~1.02。
[0016] 優(yōu)選的，所述步驟(3)他唑巴坦酸和碳酸氫鈉的摩爾比為1:1~1.02。
[0017] 優(yōu)選的，步驟(2)和(3)的碳酸氫鈉濃度為13-15%，底水的用量為90-120ml/129kg 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(折純）。
[0018] 哌拉西林酸成鹽反應：
[0020] 他唑巴坦酸成鹽反應：
[0022]檸檬酸成鹽反應：
[0024]本發(fā)明的有益效果是:通過加入檸檬酸成鹽，提高產(chǎn)品的酸度穩(wěn)定性，抑制了哌拉 西林鈉和他唑巴坦鈉的分解，提高了產(chǎn)品的貯存穩(wěn)定性。同時該方法通過對反應溫度、投料 比例及反應過程中pH的控制，提高了反應過程中的穩(wěn)定性和產(chǎn)品的質量。
【具體實施方式】
[0025] 本實施例所用原料的哌拉西林酸：水分3.5%，含量99.0% ;他唑巴坦酸：水分 0.02%，含量99.5%。
[0026] 實施例1
[0027] (1)將配料罐內加入底水102ml，降溫到6.5°C ;將4.28g檸檬酸投入配料罐中，攪拌 10分鐘后，開始緩慢加入5.14g碳酸氫鈉(控制加堿時間不少于20分鐘），10分鐘后記錄pH， 如pH低于6.3，則加入適量的碳酸氫鈉進行調節(jié);如果pH值高于6.6，則加入適量的檸檬酸進 行調節(jié)，最終調整pH 6.40;
[0028] (2)控溫5~10°C，將125g哌拉西林酸轉入配料罐內，然后將濃度為14%的碳酸氫 鈉溶液(19.40g碳酸氫鈉溶于水中配成14%的溶液)滴加到配料罐內，控制滴加過程中pH不 要高于7.0;
[0029] (3)繼續(xù)加他唑巴坦14.8g，然后將配制好的14 %的碳酸氫鈉溶液(4.13g碳酸氫鈉 溶于水中配成14%的溶液)開始滴加到配料罐內，加入過程中控制配料罐內的溫度在5~10 °C，控制滴加過程中pH不要高于7.0;
[0030] (4)投料完畢，開啟真空抽除二氧化碳氣體，控制真空的壓力<-0.085Mpa。抽真空 一小時后，將反應罐內體積定容。密切觀察罐溫，罐溫應控制保持在5~10°C，每隔10分鐘記 錄一次罐溫。投料結束一小時后讀取pH，如果pH低于6.0打開罐蓋加入14%的碳酸氫鈉溶液 調節(jié)，使其充分反應30分鐘，再讀取pH值，如果pH值仍低于6.0，則再次適量加入14%的碳酸 氫鈉溶液，使其反應，循環(huán)此過程直到溶液澄清且pH為6.22;
[0031] (5)此時料液的濃度為38%，將料液除菌過濾，凍干得哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(8: 1)原粉。
[0032] 實施例2:
[0033] (1)底水115ml，降溫至6 · 0°C，加入檸檬酸4· 28g和碳酸氫鈉5 · 14g。調節(jié)pH6 · 36;
[0034] (2)加入哌拉西林125g，他唑巴坦14.8g，滴加碳酸氫鈉:共23.53g(先19.40g和后 4.13g，配制成濃度為15 %的溶液）。檢測最終pH6.25;
[0035] (3)此時料液的濃度為38%，將料液除菌過濾，凍干得哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(8: 1)原粉。
[0036]其余同實施例1。
[0037] 實施例3:
[0038] (1)底水93ml，降溫至7 · 0°C，加入檸檬酸4 · 28g和碳酸氫鈉5 · 14g，調節(jié)pH6 · 37;
[0039] (2)加入哌拉西林125g，他唑巴坦14.8g，滴加碳酸氫鈉共23.53g(先19.40g和后 4.13g，配制成濃度為13 %的溶液）。檢測最終pH6.24;
[0040] (3)此時料液的濃度為38%，將料液除菌過濾，凍干得哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(8: 1)原粉。
[0041] 其余同實施例1。
[0042]本發(fā)明實施例1-3的產(chǎn)品與對比例（步驟（1)僅加入底水，即不加檸檬酸和碳酸氫 納，其余同實施例1)的廣品的性能指標如表1所不。
[0043] 表1實施例1-3的產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(24個月）與現(xiàn)有技術的比較表
[0044]
[0045] 通過上述反應可以看出：增加檸檬酸后，不影響哌拉西林和他唑巴坦兩組份的比 例關系，對最終產(chǎn)品的含量沒有影響。并且增加檸檬酸后，提高產(chǎn)品的酸度穩(wěn)定性及其他質 量參數(shù)。
【主權項】
1. 一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的制備方法，其中哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的質 量比為8:1，其特征是，包括以下步驟： (1) 將配料罐內加入水，降溫至5~10°C，加入檸檬酸，攪拌均勻后加入碳酸氫鈉，控制 加碳酸氫鈉的時間2 20分鐘，待反應完成后讀取pH，然后調整pH 6.3-6.6; (2) 控溫5~10 °C，將哌拉西林酸加入步驟（1)的配料罐內，然后滴加濃度為12-16 %的 碳酸氫鈉溶液，控制滴加過程中pH <7.0;所述哌拉西林酸與碳酸氫鈉的摩爾比為1:1~ 1.02； (3) 滴加完畢后，控溫5~10 °C繼續(xù)加入他唑巴坦酸，然后滴加濃度為12-16 %的碳酸氫 鈉溶液，控制滴加過程中pH < 7.0;所述他唑巴坦酸和碳酸氫鈉的摩爾比為1:1~1.02; (4) 滴加完畢后，控溫5~10°C開啟真空抽除二氧化碳氣體，控制真空的壓力 0.085Mpa;配料罐內的料液平穩(wěn)后讀取pH，并調整pH為6.0-6.5; (5) 除菌過濾，凍干得到注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉原粉； 所述檸檬酸與他唑巴坦酸的質量比為〇. 28-0.30:1。2. 如權利要求1所述的一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的制備方法，其特征是，所述 步驟(4)的最終料液濃度為35-40%。3. 如權利要求1所述的一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的制備方法，其特征是，所述 步驟(2)和(3)的碳酸氫鈉濃度為13-15 %。4. 如權利要求1-3中任意一項所述的一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的制備方法， 其特征是，所述步驟(1)如pH低于6.3，則加入碳酸氫鈉進行調節(jié);如果pH值高于6.6，則加入 檸檬酸進行調節(jié)。5. 如權利要求1-3中任意一項所述的一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的制備方法， 其特征是，如果pH低于6.0加入碳酸氫鈉溶液調節(jié)，使其充分反應30分鐘，再讀取pH值，如果 pH值仍低于6.0，則再次加入碳酸氫鈉溶液，使其反應，循環(huán)此過程直到pH符合要求。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的制備方法。它是將配料罐內加入水，降溫至5～10℃加入檸檬酸后再緩慢加入碳酸氫鈉，待反應完成后讀取pH并調整pH？6.3-6.6；將哌拉西林酸加入配料罐內，然后滴加碳酸氫鈉溶液，控制滴加過程中pH≤7.0；滴加完畢后繼續(xù)加入他唑巴坦酸，然后滴加碳酸氫鈉溶液，控制滴加過程中pH≤7.0；滴加完畢后，真空抽除二氧化碳氣體，配料罐內的料液平穩(wěn)后讀取pH并調整pH？6.0-6.5；除菌過濾，凍干得到注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉原粉。本發(fā)明通過加入檸檬酸成鹽，提高產(chǎn)品的酸度穩(wěn)定性，抑制了哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的分解，提高了產(chǎn)品的貯存穩(wěn)定性。
【IPC分類】A61K47/12, A61K31/496, A61P31/04, A61K31/431, A61K9/19, A61K47/02
【公開號】CN105616415
【申請?zhí)枴緾N201610027784
【發(fā)明人】杜軍, 李勇, 董瀟, 李保勇, 樊長瑩, 吳柯, 張兆珍
【申請人】齊魯天和惠世制藥有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2016年1月15日